La perdita di distrofina, per effetto delle mutazioni genetiche, determina il danneggiamento del complesso glicoproteico associato alla distrofina, e provoca una catena di eventi che causano una progressiva degenerazione del muscolo, con diminuzione della capacità rigenerativa, esaurimento delle cellule satellite, e sostituzione mediante tessuto connettivo e adiposo. Il complesso glicoproteico associato alla distrofina conferisce stabilità alla struttura delle fibre muscolari, pertanto la mancanza della distrofina, riduce la resistenza allo stress meccanico dovuto alla contrazione muscolare, con conseguente danneggiamento e morte della fibra muscolare, che viene sostituita con tessuto connettivo e adiposo.
Nei muscoli privi di distrofina, si evidenzia una iperattività dell’Istone deacetylase (HDAC), la quale contribuisce a una riduzione della capacità di rigenerazione muscolare e compromette la capacità di adattamento delle fibre muscolari alla contrazione.
Givinostat, il principale candidato in sviluppo come potenziale trattamento della DMD e BMD, è un inibitore dell’HDAC (HDACi).
Dato che Givinostat agisce a valle degli eventi patogenetici causati dalla mutazione genetica, esso costituisce un potenziale trattamento rivolto a tutti di individui con DMD e BMD, indipendentemente dalla mutazione genetica, in grado perciò di contrastare gli eventi patogenetici della malattia in tutti i distretti muscolari.
Muscolo Distrofico
Muscolo Distrofico in presenza di Givinostat
La Food and Drug Administation (FDA) ha concesso a Givinostat lo stato di Orphan Drug, e la designazione Fast Track per il trattamento della DMD e della BMD. La Commissione Europea ha concesso a Givinostat la designazione di Orphan Medicinal Product per il trattamento della DMD.
Bettica, P., S. Petrini, V. D'Oria, A. D'Amico, M. Catteruccia, M. Pane, S. Sivo, F. Magri, S. Brajkovic, S. Messina, G. L. Vita, B. Gatti, M. Moggio, P. L. Puri, M. Rocchetti, G. De Nicolao, G. Vita, G. P. Comi, E. Bertini and E. Mercuri (2016). "Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy." Neuromuscul Disord.